第一次上田城合戦に真田は勝利をおさめるが、その合戦の中で信繁(堺雅人)は最愛の妻・梅(黒木華)を亡くす。信繁は春日城に戻り、上杉景勝(遠藤憲一)に報告を行う。信繁は平静を装うが、深い悲しみの中にいた。
徳川家康(内野聖陽)は、「真田を根絶やしにする」と宣言し、真田への戦に注力しようとしていた。ところが、徳川の重臣・石川数正(伊藤正之)は豊臣側に寝返り、徳川の機密が漏れることは必至となり、徳川は真田との戦いどころではなくなった。
「豊臣が攻め込んでくるのでは」と考え、家康は怯える。だがそんな中、近畿を中心とした地震が起こり、豊臣は復興を行わざるを得ず、家康は窮地を脱した。信尹(栗原英雄)は牢に囚われているにも関わらず調略により、石川数正を裏切らせた。そのことを知った家康は、「そなたを従えたい」と言い、裏切ることを承知の上で召し抱えることとなった。
天下取りに動いた羽柴秀吉(小日向文世)は、全国の有力大名に降伏を求めた。北条氏政(高嶋政伸)は、上洛を拒否し、「会いたければこちらにやってこい」と言い、降伏を拒否する。一方、真田昌幸(草刈正雄)は「先送りにする」と判断し、結論を保留とした。
上杉景勝(遠藤憲一)は、降伏することはないとしつつも、上洛することとした、と信繁に告げる。さらに、景勝は、気落ちした信繁(堺雅人)を同行に誘う。だが、信繁は「今はそのようなことを考えられない」と、家臣・直江兼続(村上新悟)に相談する。
兼続は「殿は、秀吉に下ることとした」と真意を伝える。その上で、「殿を支えるために同行してもらいたい」と頼み、信繁は引き受ける。昌幸はこれ幸い、と秀吉の真意を探らせようとする。
きり(長澤まさみ)は、末を育てようと奮闘していたが、子育てに疲れ果て、仕方なく堀田作兵衛(藤本隆宏)が育てることとなった。きりは、信繁の大阪上洛に同行することとなり、信繁は困惑する。
道中、加賀に立ち寄った上杉は、石田三成(山本耕史)に歓待を受けられる。そこで、信繁は丁寧な挨拶をするが、石田はにべもない。食事中、信繁は上杉に外に連れ出され、「儂は秀吉に下るつもりはない。今からでも帰るか…」などと、複雑な心中を吐露される。
秀吉に下るより他はない状況にあり、景勝は「越後の民を守る必要がある…だが、自分が嫌になる。義に生きると言いながら、やっていることは長い物に巻かれるだけではないか。儂のようにはなるな。儂ができなかったこと、お主が成し遂げるのじゃ」と、願いを信繁に託すのだった。
一行は京に入り、そこで信繁は石川数正に再会する。数正は徳川の追手により命を狙われており、京に身を潜めていた。数正は、「信尹にそそのかされた」と恨んでいた。だが、信繁は「そそのかされた方が悪いのでは…最後に決めたのは自分ですから。でも、もう仕方がありません。裏切ってしまったのですから。先が読めないのは、誰しもそうです。そして、それが善や悪であるとは判断できません。とりあえず先に進みましょう」と信繁は落ち着きを取り戻させる。
大阪に入り、信繁はきりとともに石田三成邸に案内される。その晩、加藤清正(新井浩文)が石田に対して「殿にはこれ以上、偉くなってほしくないんだよ」などと話をしているのを目撃する。
翌日、景勝らがお目通りを許される中、信繁は待機を命じられる。そこで、茶々(竹内結子)と出会い、「割りと好きな顔」などと言われる。さらに、信繁は「殿下は、あなたに会うのを楽しみにしているみたいよ」と言われ、呆気にとられる。
その後、信繁は秀吉に会えると言われ、部屋に通される。落ち着きなく部屋の外へと出ると、そこにそびえ立つ大阪城に圧倒される。物音に驚いた信繁が慌てて部屋に戻ると、突然現れた秀吉に驚く。屏風の後ろに隠れた秀吉に促され、信繁も隠れることになり、突然の展開に戸惑う。
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