あらすじ：ネタバレなし部分まで
前回の冒険から4年後、17歳の高校生であるショーン・アンダーソン(ジョシュ・ハッチャーソン)は、地底世界を探検したことをきっかけに、『地底旅行』を書いたジュール・ヴェルヌに傾倒していた。
そんなある日、同じくヴェルヌに詳しいと思われる人物からの無線信号を受け、その無線を傍受するため、人工衛星施設へと侵入してしまう。警察に逮捕され、ショーンは義父であるハンク・パーソンズ(ドウェイン・ジョンソン)に理由を聞かれ、なぜ侵入したかを説明する。
ハンクは、元海軍の軍人であり、その当時には暗号解読コンテストで3年連続優勝を果たしたほどだった。ハンクの協力もあり、ショーンはその無線信号が「ジュール・ヴェルヌが描いた神秘の島の座標」を示していると判明する。
また、その無線の発信者は2年もの間、音信不通となっていたハンクの祖父・アレキサンダー(マイケル・ケイン)であると分かる。アレキサンダーもまた「ヴェルヌ信者」であり、「神秘の島」探しを続けていたのだった。
ショーンとハンクは、座標の示していた「パラオ沖100マイル」を目指す。だが、そこは死の海域として知られ、誰も連れていこうとはしなかった。そこで1人だけ了承したのがガイドツアーを営むガバチョ(ルイス・ガスマン)であり、オンボロヘリコプターで海域へと向かうこととなった。
あらすじ：ネタバレあり・結末まで
ショーン、ハンク、ガバチョ、そしてショーンが一目惚れしたガバチョの娘カイラニ(ヴァネッサ・ハジェンズ)の4人で旅立つ。嵐で荒れ狂う中、彼らは神秘の島へと不時着する。その島は、動物の大きさが逆転しており、小型のゾウ、そして巨大な蝶、ハチ、ムカデなどが生息していた。
その島に、遭難信号を出した祖父アレクサンダーもいた。アレクサンダーは小屋を作り、そこで住んでいたのだった。そんな中、その神秘の島は地殻変動に伴う液状化現象で、次第に沈んでいることが判明する。水没する前に、彼らは脱出をする必要があった。
ハンクたちは、ジュール・ヴェルヌ『海底二万里』を参考に、ネモ船長が遺したとされる潜水艦ノーチラス号を探す。
カイラニは、ネモ船長の墓で日誌を発見し、彼らはノーチラス号のある位置を目指す。その中で、ショーンはカイラニを助けるために転倒してしまい、足を脱臼させてしまう。その足を整復するため、ハンクはルイ・アームストロングの「What a Wonderful World」の替え歌を唄って気を紛らわせる。
洞窟の奥底にある潜水艦を発見したハンクたちは、始動させようとするのだが、140年放置されていたこともあり、バッテリーが上がっており、エンジンをかけることができなかった。
そこでハンクたちは、電気ウナギの発生させている電気でエンジンをかけるのだった。魚雷を発射しつつ道を作り、彼らは島の外へと出ることに成功する。無事に脱出することができると、カイラニはショーンにキスをするのだった。
6ヶ月後、カイラニとショーンは交際をしていた。ガバチョは、ノーチラス号を使った人気ツアーで、会社も繁盛していた。カイラニがショーンの誕生日に会いに行くと、アレキサンダーはプレゼントに本を渡す。その本は『月世界旅行』であり、新たな冒険を提案するのだが、ショーンの母リズ(クリスティン・デイヴィス)は止める。
エンドクレジットでは、ミニゾウがアトランティスの海を泳いでいる。
